Стресс

Apr 29, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 602 (2023) Цитировать эту статью

367 Доступов

4 Альтметрика

Подробности о метриках

Интегрированная реакция на стресс (ISR) играет ключевую роль в клеточной реакции на стресс, в первую очередь посредством глобальной остановки трансляции и активации молекул, связанных с клеточной адаптацией. Фактор дифференциации роста 15 (Gdf15) является мощным стресс-чувствительным биомаркером клинических воспалительных и метаболических расстройств при различных типах заболеваний. Здесь мы оцениваем, способствует ли клеточный стресс, вызванный ISR, патофизиологическим исходам путем модуляции Gdf15. Клинический анализ транскриптома показывает, что PKR положительно связан с экспрессией Gdf15 у пациентов с повреждением почек. Экспрессия Gdf15 зависит от ISR, связанного с протеинкиназой R (PKR), во время острого реноинтестинального дистресса у мышей, а генетическая абляция Gdf15 усугубляет химически индуцированные поражения в почечных тканях и кишечном барьере. Углубленная оценка микробиоты кишечника показывает, что Gdf15 связан с обилием бактерий, связанных с метаболизмом муцина, и их ферментов. Более того, реагирующий на стресс Gdf15 способствует выработке муцина и выживанию клеток посредством реорганизации сети регуляции аутофагии. В совокупности ISR-активированный Gdf15 противодействует патологическим процессам посредством защитного перепрограммирования аутофагической сети и микробного сообщества, тем самым обеспечивая надежные прогностические биомаркеры и меры против ренокишечного дистресса.

Реноинтестинальный дистресс является патологическим результатом нарушения межорганной связи между кишечником и почками. Накопленные данные свидетельствуют о том, что желудочно-кишечный тракт является основным источником микробов и иммунных клеток, приводящих к воспалительным поражениям у пациентов с острым повреждением почек (ОПП) или хронической болезнью почек (ХБП)1,2,3. Аналогичным образом, почечные проявления, включая повреждение почечных канальцев, нефролитиаз, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит и амилоидоз, были зарегистрированы у 4–23% пациентов с нарушением кишечного барьера, например, воспалительными заболеваниями кишечника4,5,6. Экспериментально было показано, что прогрессирующая ХБП может вызвать повреждение барьера слизистой оболочки кишечника и последующее системное воспаление, тем самым усугубляя тяжесть заболевания3. В частности, уровни бактериемии или эндотоксемии тесно связаны с тяжестью заболевания у пациентов с ХБП7,8. Неблагоприятные факторы, происходящие из кишечника, включая вредную микробиоту, эндотоксины и уремические токсины, способствуют повреждению почек9. Другой репрезентативной клинической моделью реноинтестинального дистресса является осложнение, вызванное химиотерапией10,11, хотя химиотерапевтические препараты на основе платины, такие как цисплатин (ЦП), широко используются для лечения солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований12. По данным 6-летнего когортного исследования, примерно у 34% взрослых пациентов с различными типами рака, получавших химиотерапию CP, наблюдалось ОПП, при этом у большинства пациентов наблюдались долгосрочные последствия для почек, такие как небольшое, но постоянное снижение расчетной клубочковой фильтрации. скорость (рСКФ)13. Помимо повреждений почек, химиотерапия была связана с индукцией мукозита14. Несмотря на благоприятное воздействие противораковых препаратов, у 20–40% пациентов с солидными опухолями после противораковой терапии развивается мукозит15. Быстро растущие клетки или ткани, такие как слизистые оболочки рта, желудка и кишечника, являются основными мишенями вредных действий, опосредованных противораковыми препаратами через генотоксические стрессоры16.

Фактор дифференциации роста 15 (Gdf15) является членом суперсемейства трансформирующих факторов роста (TGF)-β и индуцируется различными патологическими стимулами, включая повреждения тканей, воспаления и онкогенные инсульты17,18,19. Согласно накопленным данным, Gdf15 участвует в клеточных гомеостатических реакциях и играет защитную роль как при физиологических, так и при патологических состояниях, включая хроническое воспаление и онкогенез20,21,22,23. Учитывая, что уровни тканевой экспрессии Gdf15 сильно коррелируют с секретируемыми уровнями Gdf1524, уровни циркулирующего Gdf15 потенциально могут представлять собой повреждение тканей. Примечательно, что уровни Gdf15 в крови положительно связаны с почечной дисфункцией или повреждением во время старения или прогрессирования заболеваний, включая ХБП24,25,26.