Клиническая польза ремдесивира у макак-резус, инфицированных ТОРС

Aug 11, 2023

Nature, том 585, страницы 273–276 (2020 г.) Процитировать эту статью

44 тыс. доступов

396 цитат

768 Альтметрия

Подробности о метриках

Срочно необходимы эффективные методы лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). Хотя многие исследуемые, одобренные и перепрофилированные препараты были предложены в качестве потенциальных методов лечения, доклинические данные, полученные на животных моделях, могут помочь в поиске эффективных методов лечения, исключая те, которые неэффективны in vivo. Ремдесивир (GS-5734) представляет собой пролекарство-аналог нуклеотидов с широкой противовирусной активностью1,2, которое в настоящее время исследуется в клинических испытаниях COVID-19 и недавно получило разрешение на экстренное использование от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США3,4. На животных моделях ремдесивир был эффективен против заражения коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV)2,5,6. In vitro ремдесивир ингибировал репликацию SARS-CoV-27,8. Здесь мы исследуем эффективность ремдесивира на модели инфекции SARS-CoV-2 на макаках-резусах9. В отличие от животных, получавших носитель, у макак, получавших ремдесивир, не наблюдалось признаков респираторного заболевания; они также показали уменьшение легочных инфильтратов на рентгенограммах и снижение титров вируса в бронхоальвеолярных лаважах через двенадцать часов после первой дозы. Выделение вируса из верхних дыхательных путей не уменьшалось при лечении ремдесивиром. При вскрытии животные, получавшие ремдесивир, имели более низкую вирусную нагрузку в легких и меньшее повреждение легких. Таким образом, лечение ремдесивиром, начатое на ранних стадиях заражения, имело клиническую пользу у макак-резус, инфицированных SARS-CoV-2. Хотя модель макак-резус не отражает тяжелое заболевание, наблюдаемое у некоторых пациентов с COVID-19, наши данные подтверждают раннее начало лечения ремдесивиром у пациентов с COVID-19 для предотвращения прогрессирования пневмонии.

Недавно мы создали модель инфекции SARS-CoV-2 на макаках-резусах9. В этой модели у инфицированных макак-резус развивается преходящее респираторное заболевание от легкой до умеренной степени тяжести с легочными инфильтратами, видимыми на рентгенограммах, и характером выделений, аналогичным тому, который наблюдается у пациентов с COVID-19. Наблюдаемые клинические признаки и высокая вирусная нагрузка позволяют протестировать эффективность лечения противовирусными препаратами прямого действия на этой модели.

Две группы из шести макак-резусов были привиты штаммом SARS-CoV-2 nCoV-WA1-2020. Через двенадцать часов после инокуляции одной группе внутривенно вводили 10 мг/кг ремдесивира, а другую группу обрабатывали равным объемом раствора носителя (2 мл/кг). Лечение продолжали через 12 часов после первой обработки и далее каждые 24 часа дозой 5 мг/кг ремдесивира или равным объемом раствора носителя (1 мл/кг). Концентрацию ремдесивира определяли в сыворотке, собранной через 12 часов после первоначального лечения и через 24 часа после последующих доз (непосредственно перед введением следующей дозы лечения). Ремдесивир (пролекарство GS-5734), его нижестоящий метаболит аланин (GS-704277) и исходный нуклеозид (GS-441524) были обнаружены в сыворотке всех животных, получавших ремдесивир (расширенные данные, рис. 1a). Уровни пролекарства и последующих метаболитов в сыворотке соответствовали ранее опубликованным уровням этих соединений в плазме у здоровых макак-резус, которые показали короткий системный период полувыведения GS-5734 (0,39 часа), что приводило к временному превращению в промежуточное соединение GS-704277 и сохранение последующего продукта GS-441524 при более высоких уровнях в плазме10.

Концентрации метаболита GS-441524 измеряли в легочной ткани, собранной из каждой доли легкого через семь дней после инокуляции (dpi) и через 24 часа после введения последней дозы ремдесивира; метаболит легко обнаруживался у всех животных, получавших ремдесивир. GS-441524 обычно распределялся во всех шести долях легкого (расширенные данные, рис. 1b). GS-704277 не был обнаружен в легочной ткани. Хотя фармакологически активным метаболитом ремдесивира является трифосфат GS-441524, образцы гомогената легких с добавлением трифосфатного метаболита продемонстрировали быстрый распад метаболита в этом матриксе (данные не показаны). Уровни GS-441524 были взяты в качестве заменителя нагрузки на ткани и позволяют предположить, что текущая стратегия дозирования доставляет метаболиты лекарства в места репликации SARS-CoV-2 у инфицированных животных.